從資料庫找線索 – 多體學解析腸道細菌對阿茲海默症的影響

由多體學層面剖析阿茲海默症

• 阿茲海默症

阿茲海默症 (Alzheimer’s Disease, AD)是一種漸進式的神經退化疾病，導致病患緩慢持續地從早期的輕微認知功能障礙 (mild cognitive impairment, MCI)漸漸發展為阿茲海默失智症。

• 阿茲海默症的致病機制

迄今，科學家仍未釐清AD的致病機制，但其中不乏對各種體學的研究，指向特定基因的變異或不正常的表現為AD的潛在致病因子。然而，AD臨床表現及病理機制有高度異質性，在體學中發現的可疑因子，在不同的病程演進過程中，也不一定是造成AD的致病因子。

• 多體學與阿茲海默症研究

隨著高通量 (High-throughput)分析技術的發展，各個體學領域已經累積了大量數據。當前醫學研究策略也多朝向多體學 (Multi-omics)資訊的整合，期望找出多重模式的生物指標(Multimodal biomarkers)，再針對個體的生物背景、病徵給予最適合的診斷及治療方法。

膽汁酸代謝可能影響大腦認知運作

• 代謝與阿茲海默症

透過全基因組關聯性分析(genome-wide association study, GWAS)，觀察到許多與阿茲海默症相關的易感基因同時也與膽固醇的代謝有關。

• 膽汁酸的作用

膽汁酸 (bile acids, BA)為肝臟代謝膽固醇後的代謝產物，也是肝臟清除膽固醇的主要途徑之一。肝臟合成初級膽汁酸 (primary bile acids)；初級膽汁酸在小腸被腸道細菌分解，形成次級膽汁酸 (secondary bile acids)。膽汁酸代謝後的小分子產物可做為訊號傳遞分子調控細胞的能量平衡、穩定腸道菌群的組成。

• 腸腦軸與阿茲海默症

近年越來越多的研究顯示：透過腸-腦軸之間的雙向溝通管道，腸道菌叢可透過代謝作用調控多種生理機能。因此，推測腸道微生態的失調 (dysbiosis)可能改變膽汁酸代謝組成，進而影響神經功能退化，最終導致阿茲海默症。

2019年發表自Alzheimer’s & Dementia期刊的文章” Altered Bile Acid Profile Associates with Cognitive Impairment in Alzheimer’s Disease – An Emerging Role for Gut Microbiome”，採用Biocrates標靶代謝體定量分析試劑套組，在標靶的20種膽汁酸中鎖定15種初級與次級膽汁酸代謝產物進行定性定量分析，評估1,464名來自ADNI^*1的受試者的BA代謝圖譜並進一步比對AD相關基因以及可能參與其中的生化反應。

^*1 ADNI: AD Neuroimaging Initiative，縱向研究項目，旨在開發臨床、影像與生物標記物，用於早期檢測與追蹤阿茲海默症。

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橫跨多個世代研究資料庫的整合分析

共涵蓋三個世代研究 (cohort study)，作者以ADNI為基準，取得血清檢體並使用Biocrates膽汁酸標靶代謝體套組套組進行分析，初步探討膽汁酸的代謝體組成是否與認知功能退化有關聯性。接著再從ROS/MAP^*2與RS^*3代研究的資料庫中取得具相關性的數據，進行進一步的結果驗證與基因關聯性比對。

^*2 ROS/MAP：The Religious Orders Study and the Rush Memory and Aging Project，針對老齡人口認知退化及阿茲海默症風險因子的縱向研究。
^*3 RS：Rotterdam study，針對中老齡多種慢性病 (鎖定多種退化性疾病: 心血管、神經、眼部、內分泌等)致病原因的前瞻性研究。

分析結果顯示AD患者的膽汁酸代謝體組成比例發生了轉變

膽汁酸代謝物分析 (BA levels)

阿茲海默症患者的初級膽汁酸與次級膽汁酸的產量及組成比例與正常組顯著不同。

膽汁酸代謝物組成比例 (BA ratio)

透過對代謝物的定性定量分析並計算比值，推測某酵素的生化反應在膽汁酸合成及代謝過程中可能參與AD的致病機制，例如其中變化最顯著的是DCA：CA的比率在阿茲海默症患者中明顯增加。說明CA→DCA的反應過程中，由腸道菌製造的酵素 (7β-dehydroxylase)可能也改變了活性，因而大量生產出具有細胞毒性的次級膽汁酸DCA。採用相同的研究方法，在ROS/MAP資料庫中得到重複性驗證。

▲ 膽汁酸代謝物的比率反映肝臟及腸道菌叢的酵素活性。
             取標靶代謝體的定量分析結果，可計算特定代謝物的比率，如圖
                                          顯示DCA：CA在AD患者中顯著增加，說明腸道中該生化反應及酵素活性上升。

代謝體與全基因組關聯分析

由上述的代謝體分析結果推測：膽汁酸的代謝變化可能來自腸道菌叢組成與功能的改變。

先前的mGWAS研究顯示：與免疫功能/腸道環境建構相關的基因變異會改變腸道菌叢的組成。文章中比對ADNI與RS世代研究資料庫，鎖定9個與AD免疫功能相關的基因，其中三個 (ABI3、MEF2C、EPHA1) 與膽汁酸的代謝顯著相關。尤其腸道菌可分泌ABI3、MEF2C，也被認為與免疫促發炎反應有關。

文章結論

結果顯示：在阿茲海默症中，腸道膽汁酸代謝圖譜、腸道微生物組成和活性、先天免疫與基因變異的影響存在關連性。當其中某個環節被破壞時，BAs代謝紊亂可能與認知能力下降有直接或間接相關。至於腸道菌組成與阿茲海默症之間的關連與作用，尚須進一步的研究，才能更加瞭解在老化過程中大腦的健康與相關疾病的發生原因。

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參考文獻

1. MahmoudianDehkordi, Siamak, et al. “Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer’s disease—an emerging role for gut microbiome.” Alzheimer’s & Dementia1 (2019): 76-92.
2. Badhwar, AmanPreet, et al. “A multiomics approach to heterogeneity in Alzheimer’s disease: focused review and roadmap.” Brain 143.5 (2020): 1315-1331.