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近日，動脈網（微信號：vcbeat）獲悉，美國國家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）宣佈出資270萬美元資助一項多中心研究。該研究為期5年，旨在通過單細胞水平解密循環腫瘤細胞（循環腫瘤細胞，CTC）的遺傳信息，以推進乳腺癌精準治療的發展。

該項目是迄今為止NCI在乳腺癌單細胞CTC研究領域的資助中，最大的基於大規模患者人群的研究項目。

液體活檢技術：精準醫療時代的寵兒

隨著對人類遺傳學知識的深入了解，對患者臨床表型和藥物反應性之間關係的認識，美國國家科學研究委員會於2011年提出精準醫療的理念。

精準醫療是一種將個體基因，環境與生活方式差異考慮在內的疾病預防與治療的新策略，將幫助醫療領域的從業者，研究人員準確地預測某種特定疾病，能夠在治療和預防決策上發揮重要作用。

腫瘤異質性的存在，與個體治療效果的差異已具普遍共識。在精準醫療時代，如何利用患者的遺傳信息，選擇有針對性的最佳治療方案，一直是臨床工作者孜孜以求的目標。

傳統的腫瘤組織活檢可以提供有價值的遺傳信息，但其侵入性的特徵使得該檢測手段無法在腫瘤患者的長期隨訪中反复使用。此外，腫瘤組織樣本僅能提供組織在特定部位某時間點的遺傳信息快照，不能實時監測腫瘤的演變過程，更不能實時指導臨床治療方案的更選。

近年來，利用CTC和循環腫瘤DNA（循環腫瘤DNA，ctDNA）進行液體活檢技術應運而生，其克服了組織活檢的不足，當之無愧成為精準醫療時代的寵兒。

單細胞CTC檢測是當下研究熱點

乳腺癌患者在治療和隨訪過程中有可能會出現局部復發，遠端轉移甚至死亡。

2004年年“新英格蘭醫學雜誌”發表文章顯示，患者血液中檢測到大量CTC可以獨立預測轉移性乳腺癌的不良進展和惡性生存。

FDA批准將CTC檢測計數的CellSearch系統用於臨床後，無數相關研究進一步肯定了CTC檢測在乳腺癌和其他腫瘤中的預期價值。但2014年一項大型的III期隨機對照臨床試驗SWOG S0500的研究結果顯示，如果僅根據CTC數目的改變來調整臨床治療方案，並不能顯著改善轉移性乳腺癌患者的生存週期。

因此，基於CTC的檢測還需在單細胞層面上來解析患者的腫瘤信息，以達到精準治療的目的。單細胞CTC檢測也成為當今腫瘤研究的熱點和重點。

大規模人群的隨訪研究，監測治療反應和愈後

據動脈網獲悉，該項目擬招募300名轉移性乳腺癌和200名非轉移性乳腺癌患者，對她們進行長達五年的隨訪研究。研究人員將定期收集每位患者的外周血，從中分離出CTC細胞進行單細胞測序，以監測和分析乳腺癌患者的治療反應和愈後情況。

該項目的負責人是美國杰弗森（Thomas Jefferson）大學Sidney Kimmel癌症中心的楊虎山教授。他向動脈網介紹，這項研究中他們將整合目前已有的兩項技術，包括FDA批准的 CellSearch 系統和用於單細胞分離的 DEPArray 系統。

在通過對CTC富集和分離後，研究人員將採用新的測序分析方法進行CTC單細胞分析。研究人員會比較病人在基線與治療隨訪過程中的CTC遺傳變異的變化趨勢，從而進一步精準解析腫瘤變化過程與治療反應之間的關係。

為了達到這個目的，研究人員將採用全新的統計遺傳算法，對CTC遺傳變異進行全面的大數據分析。研究將建立基於貝葉斯算法的統計模型，來大幅提高CTC單細胞突變分析的準確性和可靠性。

該項目使用的算法也可適用於其他實體瘤的CTC單細胞遺傳分析。因此，此次的研究成果也能為其他實體瘤研究提供參考。

據楊教授透露，研究同時會收集並且分析每個樣本的葉綠體DNA數據，將CTC與葉綠體DNA這兩個液體活檢最主要的工具進行整合分析，從而最大化實現液體活檢在臨床治療中的意義。

強大的科研團隊

該項目為多中心合作研究項目。

項目負責人楊虎山教授就職於杰弗遜大學Sidney Kimmel癌症中心醫學腫瘤學系，兼任循環腫瘤細胞中心實驗室主任。楊教授多年來一直致力於癌症的風險預測和預後評估，是癌症遺傳學和流行病學方向的專家。

另外還有兩個重要的合作者，分別是范德堡（Vanderbilt）大學遺傳研究所的李冰山教授和西北大學Robert H. Lurie癌症中心的Massimo Cristofanilli教授。

李教授側重於統計遺傳學和二代測序算法的研究，動脈網此前也對他開發的癌症精準醫療輔助工具iDriver進行過報導.iDriver是基於醫療大數據整合分析的工具，這篇論文早前發布在了權威雜誌“生物信息學”上。

李教授最近主持的項目獲得了美國國家人類基因組研究所（NHGRI）的大型U01資助，主持NHGRI的基因組測序項目（GSP）的數據分析.GSP是由NIH支持的目前全球最大的全基因組測序項目，總共進行20萬人的深度測序，研究7種常見複雜疾病。

Cristofanilli教授是乳腺癌CTC研究方面的世界先驅.Cristofanilli教授最早在“新英格蘭醫學雜誌”提出將“7.5 ml外周血中CTC≥5”這一標準，作為轉移性乳腺癌患者預後不良的分水嶺。界值目前仍為腫瘤研究者和臨床工作者廣泛採用，同時也是該項研究直接使得FDA批准了將 CellSearch 上分析CTC計數這一手段，用於轉移性乳腺癌的預後預測。

強大的團隊在跨學科多領域的合作是本項研究成功的保證。

液體活檢能規避組織活檢標本的難獲得和侵入性等問題，實現對患者的實時動態高頻監測。近年來，在腫瘤早篩和治療愈後相關研究發展迅速，具有廣泛的應用前景和巨大的市場潛力。

但目前，CTC液體活檢方面仍有一些難題需要克服，如樣本的異質性，擴增誤差，突變的特異性，背景噪聲和生物學信號，多維數據整合，大數據的挖掘等。而該項研究的預期成果將在一定程度上幫助解決上述問題。

“雖然研究中產生的數據目前並不直接用於臨床來指導本項研究參與者的治療。”楊教授指出，“但這項研究的結果最終必將對CTC液體活檢，乳腺癌的精準治療產生重大影響。

注：文中出現的採訪數據，均由受訪者提供並確認。

文章出處：动脉网；作者：周梦亚