大數據統合分析：建立代謝體的基因架構

分享 2021年 1 月份刊登於 Nature genetics 期刊中的文獻報導 ^[1]。

代謝體學讓精準醫療更精準

• 代謝指紋

代謝物是生命體進行代謝反應後所產生的小分子產物，而個體間的基因、生理、病理、環境與飲食習慣等差異都可能影響代謝小分子的含量及組成，於是代謝體也被喻為人體的代謝指紋 (metabolic fingerprint)，可直接反映採樣當下的生理狀況。

• 精準醫療

近年來提倡的精準醫療指的是透過大數據的分析來找到最適合個人的健康管理方式，目前的發展重心多放在基因體學的研究，試圖找出關鍵的致病基因，以基因檢測的方式量身打造預防、診斷及治療等醫療策略。

• 代謝體與精準醫療

面對極具複雜性的疾病 (complex disease)，例如糖尿病、多發性硬化症、自體免疫疾病等，涉及的基因變異可能數以百計，而基因可能僅是多種致病的風險因子之一，其它致病原因也包含個人的生活環境與型態或兩者間的交互作用。透過高靈敏的代謝體分析，可以更廣泛且準確捕捉個體的代謝表型 (metabolic phenotype)做為生物指標，可應用於診斷、預後評估、治療反應等。

跨平台統合分析將代謝數據應用最大化

• 早期研究的侷限性

循環性小分子或代謝物的表現水平具高度遺傳性，但其中代謝的基因差異對人類健康的影響尚不明朗。早期一些研究分析一般人群代謝變異的遺傳結構，但僅使用單一方法評估代謝物，在研究的規模和範圍均受到限制。統合不同平台代謝物與遺傳關連的分析結果，有助於最大限度發揮研究效能，能更準確瞭解遺傳基因對血液代謝物水平和人體生理的影響。

• 跨平台統合分析 (Cross-platform Meta-analysis)

為確定基因組區域調節代謝水平並系統性研究其與疾病的關連性，透過跨平台統合性分析，在大規模人群研究中測量基因對174種血液代謝物表現水平的影響。在Fenland Study^*1中使用Biocrates p180分析平台便涵蓋所欲測量的所有代謝體，再統合其它世代研究^*2中使用Nightingale與Metabolon分析平台所測量的代謝體數據，可以更清晰地描繪出代謝圖譜，也驗證跨平台的全基因組關連性 (genome-wide association, GWAS)研究概念。

透過這類型的統合分析研究，不僅對於基因影響人類代謝提供了詳細的見解，也考量了其中與疾病預測的相關性，作為進一步研究人類代謝與常見/罕見疾病的新起點。

^*1 Fenland：人群世代研究，採納未罹患糖尿病的12,435名參與者進行詳細代謝表型分析與全基因組基因分型分析。

^*2 EPIC-Norfolk：European Prospective Investigation of Cancer，前瞻性研究，採納25,639名諾福克郡居民。

^*2 INTERVAL：針對來自血液中心約50,000名全血捐獻者的隨機試驗。

橫跨6個世代研究，分析174種代謝物

研究中大規模統合6個人群世代研究、參與者數量高達86,507人。其中來自英國芬蘭區世代研究 (Fenland Study)數據，實驗團隊使用Biocrates AbsoluteIDQ™ p180標靶代謝體分析平台，利用質譜法 (mass spectrometry, MS)定性定量共174種血液代謝物、包含7種生化類別；而EPIC-Norfolk、INTERVAL研究分別使用MS (Metabolon Discovery HD4 platform)與蛋白質核磁共振(1H-NMR)光譜法分析代謝體。再將Fenland世代研究的全基因組關連性結果與EPIC-Norfolk、INTERVAL研究進行統合分析，使樣本量與研究效率達最大化。

▲ 三維曼哈頓圖 (Manhattan plot)顯示跨平台GWAS統合分析結果。X軸為染色體的位置；Y軸為174種代謝物，以顏色區分不同代謝體類別；Z軸為代謝物與變異位點的關聯性(閥值為: p-value<4.9×10^-10)。結果共發現499個全基因組顯著關連，分別座落於144個基因位。

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統合分析研究成果轉譯至臨床使用

文章中統合多個世代研究及資料庫平台並建立了與代謝體相關的基因架構，列出499個與代謝體性狀顯著關聯的變異位點，其中大部分的基因已知參與調控代謝的生化反應中，也會導致罕見的先天性代謝缺陷。作者更進一步將統合結果轉譯至臨床層面，找出與代謝相關的變異位點及可能引發的致病機制，相關基因檢測也有機會作為臨床疾病風險評估或診斷依據。

大數據統合分析提升數據價值

研究中橫跨多個資料庫平台，透過大規模的全基因組統合分析，彙整174種代謝體數據進行GWAS關聯性研究。以代謝體做為中間表型，將原本的基因資訊加註了更多豐富且有價值的生物數據，深入了解人體生理病理的性狀與機制。大數據分析是發展個人化醫療的最佳利器，產出大數據首要利用跨平台的方式集結各方資訊，再通過多體學的統合分析，以多維的角度建構基因與疾病的關連性，再將研究成果應用在臨床的診斷與治療。

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參考文獻

1. Lotta, Luca A., et al. “Cross-platform genetic discovery of small molecule products of metabolism and application to clinical outcomes.” Nature genetics 53.1 (2021): 54.
2. https://www.youtube.com/watch?v=CPjdJTYHgHg
3. Gibson, Greg. “Rare and common variants: twenty arguments.” Nature Reviews Genetics 13.2 (2012): 135-145.